随着肿瘤免疫治疗研究的不断深入，免疫治疗药物的相继问世，给许多晚期复发/转移的患者带来了明确的临床获益。近年来，错配修复基因缺陷型（dMMR）/微卫星高度不稳定型（MSI-H）的概念在多种实体瘤的治疗中被反复提及，在胃癌中也不例外。目前dMMR/MSI-H已成为预测胃癌免疫治疗疗效的最重要的生物标志物之一，被广泛应用于晚期胃癌免疫治疗优势人群筛选，成为胃癌患者必检项目。 MSI/dMMR为什么是胃癌患者的必检项目？ • MSI/dMMR是胃癌患者中常见的分子标志物，对判断治疗结局以及制定治疗方案的有重要参考意义； • MSI-H/dMMR在胃癌中的检测地位不断提升，推动胃癌免疫治疗发展； • 在我国，所有新诊断胃癌患者都常规进行MSI/dMMR状态的评估。 在KEYNOTE-062[2]、CheckMate649[3]和RATIONALE 305[4]等研究的基础上发现，大量临床研究证实，dMMR/MSI-H胃癌患者接受以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗有显著获益。目前，dMMR/MSI-H已成为重要的免疫学治疗的核心评价指标，在胃癌免疫治疗中具有强烈的疗效预测价值。 有鉴于此，近年来MMR/MSI在国内外指南共识中的推荐地位不断上升[5-7]，MMR/MSI的检测推荐级别日益升高。如2020年美国国家综合癌症网络（NCCN）胃癌指南对于MMR/MSI的检测推荐仅限于有疑似出现转移性的患者，2021V1版NCCN胃癌指南即提升了MMR/MSI检测的推荐等级，建议所有新诊断的胃癌患者都应该进行MSI的聚合酶链反应（PCR）检测或MMR的免疫组化（IHC）检测[6]。2023V2版NCCN胃癌指南亦推荐所有新诊断患者都应进行MMR及MSI的检测[7]。 此外，2023版CSCO胃癌指南中还特别强调了胃癌遗传筛查。对于MSI-H胃癌患者，需要进行胚系突变的检测。胚系突变可以在家族中传递，一些遗传疾病，如Lynch综合征、FAP等与胃癌的发生存在一定的关联。通过检测MSI-H和胚系突变，可以帮助确定个体是否携带遗传突变，从而评估其发展遗传疾病的风险。在临床实践中，有多种手段可用于胚系突变的检测和MSI状态的评估，包括NGS、PCR+毛细管电泳等分子检测手段，此外免疫组化（IHC）也可用于MMR蛋白的检测，间接反映MSI状态。 dMMR/MSI-H晚期胃癌患者不手术有可能治愈吗？ • 免疫治疗对dMMR患者有很好的疗效，可能改变治疗决策。 • 对于晚期不可切除的dMMR/MSI-H胃癌患者，一线治疗推荐免疫治疗联合化疗。 • 有一部分晚期胃癌患者可以通过药物治疗达到治愈。 帕博利珠单抗在dMMR/MSI-H胃癌中显示出抗肿瘤活性 图2. Checkmate-649研究亚组结果 2023年ESMO大会上，NO LIMIT研究公布其最新数据，该研究旨在评估纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗作为MSI-H晚期G/GEJ患者一线治疗的疗效和安全性。结果表明[10]，纳入29例患者中，3例患者实现完全缓解（CR），15例患者实现部分缓解（PR），BICR评估确认的ORR为62.1%（95%CI：42.3%-79.3%），疾病控制率（DCR）为79.3%（95%CI：60.3%-92.0%），中位缓解持续时间（DOR）未达到（NR，95%CI：12.6-NR）。中位随访时间为9.0个月时，患者的中位PFS为13.8个月（95%CI：13.7-NR），12个月PFS率为73%（95%CI：52%-86%）；中位OS为NR（95%CI:13.7-NR），12个月OS为80%（95%CI：57%-91%）。综上，对于MSI-H型GC/GEJC患者，纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗的疗效令人振奋，且耐受性良好，或可为此类患者提供又一新的治疗选择。基于以上研究数据，2023版CSCO指南将纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗用于MSI-H 胃癌人群1线免疫推荐（III级，2B类）。 免疫治疗在dMMR/MSI-H胃癌围术期的研究，未来可期 II期GERCOR NEONIPIGA研究评估了纳武利尤单抗+伊匹单抗新辅助治疗和纳武利尤单抗辅助治疗局部晚期可切除dMMR/MSI-H G/GEJ患者中的疗效与安全性。所有29位患者均获得了R0切除，17位（58.6%; 90%Cl，41.8-74.1）获得了病理学完全缓解（pCR）。在这29位接受手术的患者中，有23位接受了纳武单抗辅助治疗。截止分析时，无患者复发，一位患者死亡（非复发原因）[11]。该结果表明，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗新辅助治疗可切除dMMR/MSI-H G/GEJ腺癌患者可行，pCR率高且安全性可控，其相关数据极大地促进了临床对新辅助免疫疗法在dMMR/MSI-H实体瘤治疗中的探索。 图3. GERCOR NEONIPIGA研究结果 II期多中心、多队列 NICE研究探索了新辅助特瑞利单抗联合CapeOX方案在dMMR/MSI-H局部晚期G/GEJ的疗效与安全性。2024年ASCO GI大会公布了该研究的队列C数据，结果显示[14]，在入组的15例dMMR/MSI-H局部晚期G/GEJ患者中，1例患者获得完全临床缓解（cCR），拒绝手术，其他14例患者均接受了外科手术切除。R0切除率为100%（14/14）；主要病理缓解（MPR）率为92.9%（13/14），另一例患者（cT4aN2）的肿瘤残留率为33.8%，pCR率为78.6%（11/14）。所有人群中（15例）有5例患者发生了3/4级与治疗相关的不良事件（TRAE）。由此可见，新辅助特瑞利单抗联合CapeOX方案治疗dMMR/MSI-H 胃癌的MPR率高且相对安全，该联合策略或可成为此类患者的治疗选择之一。 图4. INFINITY研究的主要终点 图5. INFINITY研究的生存终点 总而言之，度伐利尤单抗+替西木单抗联合方案在dMMR/MSI-H G/GEJ患者中具有更好的安全性，同时展示出具有前景的治疗疗效。希望未来进行大样本量的研究予以进一步验证，以期为此类胃癌患者提供新的治疗方案选择。 鉴于免疫治疗在dMMR/MSI-H胃癌围术期的研究进展，2023V2版NCCN胃癌指南[12]推荐如果肿瘤为MSI-H/dMMR，则考虑新辅助或围手术期免疫检查点抑制剂（ICI）治疗。此外在新增脚注还表明，对于MSI-H/dMMR胃癌患者，应与多学科团队协商，考虑围手术期免疫治疗或单纯手术；对于经活检证实的由新辅助免疫治疗导致的放射学/代谢完全缓解的患者，手术的作用尚不清楚，应仔细讨论手术在新辅助治疗产生有效响应的患者中的应用。 图6. 2023V2版NCCN胃癌指南 综上，MMR/MSI检测在临床上具有重要意义，不仅可以对胃癌患者进行遗传筛查、预后评估分析，而且可以指导患者化疗药物、免疫检查点抑制剂获益人群的筛选等。根据现有循证医学证据和国内外指南推荐，均建议胃肠道肿瘤等实体瘤患者常规检测 MMR/MSI。对于dMMR/MSI-H胃癌患者，临床上优先选择免疫单药治疗，不仅可以取得良好的疗效，而且安全性可控，其他治疗方案还包括免疫联合化疗、双免治疗等。期待未来能够发现更多有效的免疫联合治疗策略，扩大胃癌患者免疫治疗受益人群，点燃更多患者治疗的新希望！ 参考资料： [1] 中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会, 结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J]. 2019, 34(5): 381-389. [2] Shitara K, Cutsem EV, Bang YJ, et al. Efficacy and Safety of pembrolizumab or pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, 2020, 6 (10): 1571-1580.
纳武利尤单抗联合化疗或伊匹木单抗均可为MSI-H胃癌患者带来持久的生存获益
NO LIMIT研究提示双免治疗或可成为MSI-H型GC/GEJC的治疗新选择
纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗dMMR/MSI-H胃癌pCR率高且安全可控
特瑞利单抗联合CapeOX方案新辅助治疗dMMR/MSI-H胃癌疗效显著
度伐利尤单抗+替西木单抗联合方案在G/GEJ患者中的治疗前景广阔
